UNIGE – Passo avanti sulla metformina e la sua attività antitumorale

I ricercatori dell’Università di Genova dei dipartimenti DiMI, DISSAL e DIMES hanno caratterizzato possibili meccanismi attraverso cui la metformina (il farmaco ipoglicemizzante di prima scelta nel diabete di tipo 2) esercita la sua attività antitumorale. In studi epidemiologici si è osservato che pazienti oncologici che assumevano metformina per il diabete avevano prognosi migliori rispetto a pazienti non diabetici, o in cura con altri farmaci.

Questa osservazione, è stata confermata da diversi studi sperimentali, ma il meccanismo con cui la metformina esercita questa azione è rimasto tuttavia per molti versi poco chiaro. Un aspetto importante è la selettività, almeno parziale, sulle cellule neoplastiche, che posiziona la metformina tra i farmaci antiproliferativi potenzialmente meno tossici noti.

In un recente lavoro, pubblicato su Oncotarget dal gruppo di Farmacologia del DiMI da me diretto, in collaborazione con l’Università di Milano, è stato chiarito che la metformina esercita un’attività antitumorale specifica inducendo la morte delle “cellule staminali tumorali”, le cosiddette cellule staminali “cattive” responsabili di sviluppo, crescita, diffusione metastatica e resistenza ai farmaci di molti tumori umani, ma risparmiando cellule staminali “normali”. Questa selettività d’azione era, almeno in parte, riferibile all’inibizione diretta ad opera della metformina dell’attività di un canale del cloro denominato CLIC1 (chloride intracellular channel 1). Questa proteina è attiva sulla membrana delle cellule staminali tumorali nelle fasi iniziali della duplicazione cellulare. Al contrario, nelle cellule staminali normali è prevalentemente localizzata nel citoplasma ed è inaccessibile alla metformina. La diversa localizzazione e attività di questo canale ionico nelle cellule tumorali garantirebbe quindi che gli effetti citotossici della metformina si esercitino esclusivamente sulle cellule maligne e non sulle cellule normali.
In parallelo è stato dimostrato da ricerche svolte dai gruppi di ricerca diretti dai proff. Maggi (Diabetologia DiMI) e Sambuceti (Medicina Nucleare, DISSAL), in collaborazione con la dott. Ravera del DIMES, il prof. Fais della Patologia Molecolare dell’IRCCS-AOU San Martino-IST, la dott. Raffaghello dell’IRCCS Gaslini e la dott.ssa Marini del CNR di Milano, anche un altro possibile meccanismo antitumorale della metformina. Questi studi hanno dimostrato un effetto metabolico di metformina, che richiede dosi più elevate, ma comprometterebbe uno degli aspetti più elementari delle biologia del cancro: ridurrebbe infatti uno specifico utilizzo del glucosio a scopo energetico, indispensabile per la proliferazione e crescita di queste cellule.
La ricerca sulle proprietà antitumorali della metformina deve naturalmente continuare e numerosi studi clinici sono in corso, ma la scoperta dei possibili meccanismi molecolari alla base dell’attività antiproliferativa della metformina e della sua selettività nei confronti delle cellule tumorali rappresenta un importante progresso per il possibile utilizzo, in futuro, di questa molecola, o di nuovi suoi derivati per la terapia dei tumori.